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Fusions du gène FGFR2 (récepteur 2 du facteur de croissance des fibroblastes) dans le CCA intra-hépatique

Récepteurs des facteurs de croissance des fibroblastes (FGFRs) et altérations génomiques

Les récepteurs FGFR font partie d’une famille de récepteurs à activité tyrosine kinase.^1,2 La voie de signalisation FGFR joue un rôle central dans de multiples processus cellulaires, tels que la prolifération, la migration et la survie cellulaire^1,2

Les altérations génomiques des gènes FGFR sont des drivers oncogéniques dans un certain nombre de cancers, incluant notamment le CCA intra-hépatique, le carcinome urothélial et les néoplasies myéloïdes/lymphoïdes^1,3,4

Des amplifications, des mutations et des gènes de fusion ont été observés dans tous les sous-types de récepteurs FGFR (FGFR1–4).⁵ Les réarrangements chromosomiques impliquant FGFR2 – conduisant à la création d’une protéine de fusion oncogénique – ont été fréquemment identifiés dans les CCA intra-hépatique⁶
- Les gènes de fusions sont un type d’altération génomique ou deux gènes indépendants ou deux fragments de gènes se retrouvent associés et conduisent à la formation d’un gène chimère⁸
- Les protéines de fusion potentiellement oncogéniques sont souvent issues de fusion génétique impliquant une gamme de gènes partenaires différents⁷

FGFR et altérations génomiques

Figure adaptée de Jain A, et al. 2018,⁵ Lowery MA, et al. 2018,⁹ et Shibata T, et al. 2018.¹⁰

Fusions FGFR2

Les fusions ou réarrangements du gène FGFR2 sont présentes dans 10 à 16% des cas de CCA intra-hépatiques^5,11-13
Les fusions FGFR2 entrainent une activation constitutive du récepteur, indépendamment de la fixation du ligand, et ainsi des voies de signalisation en aval, ce qui conduit à la tumorigènese^1,14,15

Voie de signalisation FGFR2 dérégulée

Figure adaptée de Babina IS, Turner NC. 2017,¹ Moeini A, et al. 2015,¹⁴ et Touat M, et al. 2015.¹⁵

Le profilage moléculaire des tumeurs est nécessaire pour identifier les fusions FGFR2.^5,9 La recherche de fusions FGFR2 doit être réalisée par un test diagnostic approprié⁷
Les fusions FGFR2 impliquent un grand nombre de partenaires.⁹ Pour identifier les patients présentant un CCA avec une fusion FGFR2, il est important de choisir un test qui permet de :
- Détecter spécifiquement les fusions FGFR2 (différentes des mutations ponctuelles de FGFR2)^16,17
- Pouvoir détecter une large gamme de partenaires de fusions FGFR2^16,17
La diversité des altérations moléculaires retrouvées dans les CCA, conduit à l’utilisation de séquençage nouvelle génération (NGS) ADN ou ARN pour permettre de détecter à la fois les fusions FGFR2 avec des partenaires connus et les fusions/réarrangements FGFR2 avec de nouveaux partenaires¹⁸

Présentation des fusions FGFR2 dans le CCA

Pour en savoir plus sur les fusions du gène FGFR2 dans le CCA et comment elles conduisent à l’oncogenèse, regardez cette vidéo

Outils de détections des fusions FGFR2

Plusieurs méthodes, avec des spécificités différentes, peuvent être utilisées pour détecter les fusions FGFR2⁷

Cliquer sur les techniques décrites ci-dessous afin de voir les avantages et les inconvénients de chaque méthode

Moins adaptée^7,19–27

Plus adaptée^7,19–27

Moins adaptée^7,19–27

Plus adaptée^7,19–27

La Société européenne d’oncologie médicale (ESMO) recommande l’utilisation systématique du NGS pour détecter les fusions FGFR2 dans le CCA avancé²⁸

Algorithme proposé pour inclure la détection de fusion/réarrangement du gène FGFR2 dans un bilan diagnostique

CCA: cholangiocarcinome; FGFR2 récepteur du facteur de croissance des fibroblastes 2.

Une approche multidisciplinaire est importante pour optimiser les soins des patients diagnostiqués pour un CCA intra-hépatique²⁹

Dans le cadre de cette approche multidisciplinaire, un profil moléculaire de la tumeur doit être envisagé dès le début du parcours de traitement de votre patient

Considérations à prendre en compte pour le profilage moléculaire :³⁰
- Déterminer les gènes cliniquement pertinents à tester
- Connaitre les exigences en terme de quantité et de qualité d’échantillon nécessaire pour réaliser un profilage moléculaire
- Connaitre les avantages et les limites des différentes méthodes disponibles
- Connaitre les délais
- Connaitre les implications cliniques suite à l’obtention des résultats du profilage moléculaire

Des programmes externes d’assurance qualité sont essentiels pour garantir des tests de biomarqueurs cliniques précis et fiables³¹

RÉFÉRENCES: 1. Babina IS, Turner NC. Nat Rev Cancer. 2017;17:318–32. 2. Turner N, Grose R. Nat Rev Cancer. 2010;10:116–29. 3. Pandith AA, et al. Urol Oncol. 2013;31:398–406. 4. Gallo LH, et al. Cytokine Growth Factor Rev. 2015;26:425–49. 5. Jain A, et al. JCO Precis Oncol. 2018;2:1–12. 6. Fangda L, et al. Cytokine Growth Factor Rev. 2020;52:56–67. 7. DeLuca A, et al. Int J Mol Sci. 2020;21:6856. 8. Latysheva S, Babu M. Nucleic Acids Research. 2016;10:4487–50. 9. Lowery MA, et al. Clin Cancer Res. 2018;24:4154–61. 10. Shibata T, et al. Cancer Sci. 2018;109:1282–91. 11. Ross JS, et al. Oncologist. 2014;19:235–42. 12. Farshidfar F, et al. Cell Rep. 2017;18:2780–94. 13. Graham RP, et al. Hum Pathol. 2014;45:1630–8. 14. Moeini A, et al. Clin Cancer Res. 2015;22:291–300. 15. Touat M, et al. Clin Cancer Res. 2015;21:2684–94. 16. Silverman IM, et al. Cancer Discov. 2021;11:326–39. 17. Barr FG. Expert Rev Mol Diagn. 2016;16:921–3. 18. Abou-Alfa GK, et al. Lancet Oncol. 2020;21:671–84. 19. Malka D, et al. EMJ Oncol. 2020;8:82–94. 20. Peter M, et al. Lab Invest. 2001;91:905–12. 21. Arai Y, et al. Hepatology. 2014;59:1427–34. 22. Abel H, et al. J Mol Diagn. 2014;16:405–17. 23. Beadling C. J Mol Diagn. 2016;18:165–75. 24. Hu L, et al. Biomark Res. 2014;2:3. 25. Maruki Y, et al. J Gastroenterol. 2021;56:250–60. 26. Serratì S, et al. Onco Targets Ther. 2016;9:7355–65. 27. Jennings LJ, et al. J Mol Diagn. 2017;19:341–65. 28. Mosele F, et al. Ann Oncol. 2020;31:1491–505. 29. Patel T. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2011;8:189–200. 30. Damodaran S, et al. Am Soc Clin Oncol Educ Book. 2015;e175–82. 31. Dufraing K, et al. Virchows Arch. 2021;478:553–65.

Immunohistochimie (IHC)^7,17

Avantages	Inconvénients
Peu coûteux Peut détecter des fusions quand les réarrangements conduisent à la surexpression de la protéine de fusion Peut apporter des informations sur des fusions spécifiques en fonction de la localisation de la protéine	Peu sensible pour détecter des fusions rares Anticorps ne pouvant pas distinguer la protéine sauvage FGFR2 des protéines de fusions Aucune méthode d’IHC n’a été prouvée assez sensible et spécifiques pour permettre de détecter les fusions FGFR

Reverse transcriptase polymerase chain reaction (RT-PCR)^17,20,21

Avantages	Inconvénients
Très sensible Le test peut être dupliqué pour couvrir une gamme de plusieurs mutations au sein d’une seule réaction Facilement réalisé à l’aide d’échantillons cliniques fixés au formaldéhyde et inclus en paraffine	La méthodologie est limitée aux fusions du gène FGFR2 avec des partenaires de fusion connus Nécessite une connaissance préalable des deux partenaires de fusion; les nouveaux partenaires de fusion ne peuvent pas être détectés Les sondes doivent être conçues spécifiquement pour chaque fusion Sensible aux contaminations croisées liées au transfert de produits PCR

Fluorescence in situ hybridisation (FISH)^7,22-25

Avantages	Inconvénients
Peu coûteux Méthodologie bien établie et largement disponible dans les laboratoires Ne nécessite pas de cellules vivantes Peut être facilement réalisé sur des échantillons fixés au formol et inclus en paraffine Les sondes break-apart peuvent détecter des partenaires de fusion inconnus Délai d’exécution relativement rapide	Méthode de faible résolution Principalement limité à la détection d’ADN Les réarrangements complexes ne sont généralement pas facilement détectables Les réarrangements intrachromosomiques, qui représentent environ 50 % des fusions FGFR2 dans le CCA intra-hépatique, peuvent conduire à des faux-négatifs si le réarrangement est trop proche Les sondes break-apart ne peuvent pas identifier le partenaire de fusion Nécessite des pathologistes expérimentés

Avantages

Inconvénients

Peu coûteux
Méthodologie bien établie et largement disponible dans les laboratoires
Ne nécessite pas de cellules vivantes
Peut être facilement réalisé sur des échantillons fixés au formol et inclus en paraffine
Les sondes break-apart peuvent détecter des partenaires de fusion inconnus
Délai d’exécution relativement rapide

Méthode de faible résolution
Principalement limité à la détection d’ADN
Les réarrangements complexes ne sont généralement pas facilement détectables
Les réarrangements intrachromosomiques, qui représentent environ 50 % des fusions FGFR2 dans le CCA intra-hépatique, peuvent conduire à des faux-négatifs si le réarrangement est trop proche
Les sondes break-apart ne peuvent pas identifier le partenaire de fusion
Nécessite des pathologistes expérimentés

Next-generation sequencing (NGS)^{7,22,23,26,27}

Avantages	Inconvénients
Plusieurs cibles analysées simultanément dans un seul échantillon Haute sensibilité et spécificité Détecte les fusions connues et nouvelles, quels que soient les points de cassures ou les partenaires de fusion (selon la méthode de préparation de la librairie) Des kits commerciaux couvrant les gènes de fusion sont disponibles Sur l’ARN : peut distinguer les fusions de gènes transcrits dans le cadre de lecture versus hors cadre de lecture et évite ainsi les difficultés de séquençage de grandes régions introniques	Délai d’exécution lent Non rentable si analyse de petits échantillons Nécessite des bioinformaticiens qualifiés Sur l’ADN : la détection de nouvelles fusions peut être limitée, en particulier lorsque de grandes régions introniques sont impliquées Sur l’ARN : la sensibilité dépend du niveau d’expression du nouveau gène de fusion; l’ARN est moins stable que l’ADN

Avantages

Inconvénients

Plusieurs cibles analysées simultanément dans un seul échantillon
Haute sensibilité et spécificité
Détecte les fusions connues et nouvelles, quels que soient les points de cassures ou les partenaires de fusion (selon la méthode de préparation de la librairie)
Des kits commerciaux couvrant les gènes de fusion sont disponibles
Sur l’ARN : peut distinguer les fusions de gènes transcrits dans le cadre de lecture versus hors cadre de lecture et évite ainsi les difficultés de séquençage de grandes régions introniques

Délai d’exécution lent
Non rentable si analyse de petits échantillons
Nécessite des bioinformaticiens qualifiés
Sur l’ADN : la détection de nouvelles fusions peut être limitée, en particulier lorsque de grandes régions introniques sont impliquées
Sur l’ARN : la sensibilité dépend du niveau d’expression du nouveau gène de fusion; l’ARN est moins stable que l’ADN

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