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Nur für medizinisches Fachpersonal in Europa bestimmt
FGFR2 Helix

Fusionen des Fibroblasten-Wachstumsfaktor-Rezeptors 2 (FGFR2) beim intrahepatischen Cholangiokarzinom (iCCA)

Genveränderungen in Fibroblasten-Wachstumsfaktor-Rezeptoren (FGFR)

  • FGFR sind eine Familie von Rezeptortyrosinkinasen.1,2
    Die FGFR-Signalwege spielen eine zentrale Rolle bei zahlreichen zellulären Prozessen wie Proliferation, Migration dem Überleben von Zellen1,2
  • Veränderungen in FGFR-Genen haben sich als tumorgene Treiber bei Krebsarten wie iCCA, Urothelkarzinomen, myeloiden/lymphoiden Neoplasmen und anderen malignen Erkrankungen erwiesen1,3,4

  • FGFR-Amplifikationen, -Mutationen und -Fusionen werden bei allen FGFR-Subtypen (FGFR1–4) beobachtet.5 Chromosomale Rearrangements unter Beteiligung von FGFR2 – die zur Bildung onkogener Fusionsproteine führen – sind bei iCCA häufig zu finden6
    • Bei Genfusionen handelt es sich um Genveränderungen, bei denen sich zwei unabhängige Gene oder Teile von Genen miteinander verbinden, was zu einem hybriden Gen führt7,8
    • Aus Genfusionsereignissen unter Beteiligung einer Reihe verschiedener Partnergene können sich Fusionsproteine mit onkogenem Potenzial entwickeln7

Genomische FGFR-Veränderungen

Genomische FGFR-Veränderungen

Abbildung basiert auf Jain A, et al. 2018,5 Lowery MA, et al. 2018,9 und Shibata T, et al. 201810

FGFR2-Fusionen

  • FGFR2-Fusionen oder -Rearrangements liegen bei 10–16 % der iCCA-Fälle vor5,11-13
  • FGFR2-Fusionen resultieren in ligandenunabhängiger Aktivierung von assoziierten Signalwegen, was zur Tumorgenese führt1,14,15

Abnormale FGFR2-Signalgebung

Abnormale FGFR2-Signalgebung

Abbildung nach Babina IS, Turner NC. 2017,1 Moeini A, et al. 2015,14 und Touat M, et al. 201515

  • Molekulares Tumorprofiling ist notwendig, um FGFR2-Fusionen zu identifizieren.5,9 Die Untersuchung auf Vorliegen von FGFR2-Fusionen sollte mit einem geeigneten diagnostischen Test erfolgen7
  • FGFR2-Fusionen werden mit einem breiten Spektrum an Fusionspartnern eingegangen.9
    Um Patienten mit FGFR2-fusionspositivem Cholangiokarzinom (CCA) identifizieren zu können, ist es daher wichtig, einen geeigneten Assay auszuwählen, der:
    • speziell FGFR2-Fusionen erkennen kann (die sich von FGFR2 Punktmutationen unterscheiden)16,17
    • FGFR2-Fusionen mit einem breiten Spektrum an bekannten und neuartigen Fusionspartnern erkennen kann16,17
  • Die molekulare Diversität von CCA spricht für die Anwendung von DNA- oder RNA-basierten NGS-(Next-Generation Sequencing-) Assays als Standard für die Erkennung sowohl bekannter als auch neuartiger FGFR2-Fusionen oder -Rearrangements18

Testmethoden für die Erkennung von FGFR2-Fusionen

Testmethode anklicken, um Vor- und Nachteile zu sehe

Am wenigsten geeignet7,19–27
Am besten geeignet7,19–27
Am wenigsten geeignet7,19–27
Am besten geeignet7,19–27

Die European Society for Medical Oncology (ESMO) empfiehlt die routinemäßige Anwendung von NGS zur Erkennung von FGFR2-Fusionen bei fortgeschrittenem CCA28

Vorgeschlagener Algorithmus zur Einbindung von FGFR2-Fusionstests in den diagnostischen Arbeitsablauf

Patient erhält CCA-Diagnose Entnahme einer Tumorprobe Onkologe fordert FGFR2-Fusionstest an Kann intern auf FGFR2-Fusionen getestet werden? Nein Pathologe sendet Probe an Labor mit Kapazitäten für FGFR2-Fusionstests Ja Pathologe führt FGFR2 -Fusionstest mit geeignetem diagnostischen Test durch Pathologe teilt dem Onkologen den FGFR2-Fusionsstatus mit Onkologe erwägt relevante Therapieoptionen für den Patienten

CCA, Cholangiokarzinom; FGFR2, Fibroblasten-Wachstumsfaktorrezeptor 2

Die Einbindung eines multidisziplinären Team (MDT) ist entscheidend für eine optimale Patientenversorgung bei iCCA29

  • Als Bestandteil dieses MDT-Ansatzes sollte frühzeitig ein Plan für das molekulare Profiling des Tumors aufgestellt werden
  • Wichtige Überlegungen zum molekularen Profiling:30
    • Festlegung der klinisch relevanten Gene, auf die getestet werden soll
    • Kenntnis der Testanforderungen an die Proben (Quantität und Qualität)
    • Kenntnis der Stärken und Einschränkungen der verschiedenen Testmethoden
    • Kenntnis der Durchsatzzeiten
    • Kenntnis der klinischen Implikationen der Testergebnisse

Externe Qualitätssicherungsprogramme sind wesentlich, um präzise und zuverlässige Tests auf klinische Biomarker zu gewährleisten31

REFERENZEN: 1. Babina IS, Turner NC. Nat Rev Cancer. 2017;17:318–32. 2. Turner N, Grose R. Nat Rev Cancer. 2010;10:116–29. 3. Pandith AA, et al. Urol Oncol. 2013;31:398–406. 4. Gallo LH, et al. Cytokine Growth Factor Rev. 2015;26:425–49. 5. Jain A, et al. JCO Precis Oncol. 2018;2:1–12. 6. Fangda L, et al. Cytokine Growth Factor Rev. 2020;52:56–67. 7. DeLuca A, et al. Int J Mol Sci. 2020;21:6856. 8. Latysheva S, Babu M. Nucleic Acids Research. 2016;10:4487–50. 9. Lowery MA, et al. Clin Cancer Res. 2018;24:4154–61. 10. Shibata T, et al. Cancer Sci. 2018;109:1282–91. 11. Ross JS, et al. Oncologist. 2014;19:235–42. 12. Farshidfar F, et al. Cell Rep. 2017;18:2780–94. 13. Graham RP, et al. Hum Pathol. 2014;45:1630–8. 14. Moeini A, et al. Clin Cancer Res. 2015;22:291–300. 15. Touat M, et al. Clin Cancer Res. 2015;21:2684–94. 16. Silverman IM, et al. Cancer Discov. 2021;11:326–39. 17. Barr FG. Expert Rev Mol Diagn. 2016;16:921–3. 18. Abou-Alfa GK, et al. Lancet Oncol. 2020;21:671–84. 19. Malka D, et al. EMJ Oncol. 2020;8:82–94. 20. Peter M, et al. Lab Invest. 2001;91:905–12. 21. Arai Y, et al. Hepatology. 2014;59:1427–34. 22. Abel H, et al. J Mol Diagn. 2014;16:405–17. 23. Beadling C. J Mol Diagn. 2016;18:165–75. 24. Hu L, et al. Biomark Res. 2014;2:3. 25. Maruki Y, et al. J Gastroenterol. 2021;56:250–60. 26. Serratì S, et al. Onco Targets Ther. 2016;9:7355–65. 27. Jennings LJ, et al. J Mol Diagn. 2017;19:341–65. 28. Mosele F, et al. Ann Oncol. 2020;31:1491–505. 29. Patel T. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2011;8:189–200. 30. Damodaran S, et al. Am Soc Clin Oncol Educ Book. 2015;e175–82. 31. Dufraing K, et al. Virchows Arch. 2021;478:553–65.