Fusionen des Fibroblasten-Wachstumsfaktor-Rezeptors 2 (FGFR2) beim intrahepatischen Cholangiokarzinom (iCCA)

Genveränderungen in Fibroblasten-Wachstumsfaktor-Rezeptoren (FGFR)

FGFR sind eine Familie von Rezeptortyrosinkinasen.^1,2
Die FGFR-Signalwege spielen eine zentrale Rolle bei zahlreichen zellulären Prozessen wie Proliferation, Migration dem Überleben von Zellen^1,2

Veränderungen in FGFR-Genen haben sich als tumorgene Treiber bei Krebsarten wie iCCA, Urothelkarzinomen, myeloiden/lymphoiden Neoplasmen und anderen malignen Erkrankungen erwiesen^1,3,4

FGFR-Amplifikationen, -Mutationen und -Fusionen werden bei allen FGFR-Subtypen (FGFR1–4) beobachtet.⁵ Chromosomale Rearrangements unter Beteiligung von FGFR2 – die zur Bildung onkogener Fusionsproteine führen – sind bei iCCA häufig zu finden⁶
- Bei Genfusionen handelt es sich um Genveränderungen, bei denen sich zwei unabhängige Gene oder Teile von Genen miteinander verbinden, was zu einem hybriden Gen führt^7,8
- Aus Genfusionsereignissen unter Beteiligung einer Reihe verschiedener Partnergene können sich Fusionsproteine mit onkogenem Potenzial entwickeln⁷

Genomische FGFR-Veränderungen

Abbildung basiert auf Jain A, et al. 2018,⁵ Lowery MA, et al. 2018,⁹ und Shibata T, et al. 2018¹⁰

FGFR2-Fusionen

FGFR2-Fusionen oder -Rearrangements liegen bei 10–16 % der iCCA-Fälle vor^5,11-13
FGFR2-Fusionen resultieren in ligandenunabhängiger Aktivierung von assoziierten Signalwegen, was zur Tumorgenese führt^1,14,15

Abnormale FGFR2-Signalgebung

Abbildung nach Babina IS, Turner NC. 2017,¹ Moeini A, et al. 2015,¹⁴ und Touat M, et al. 2015¹⁵

Molekulares Tumorprofiling ist notwendig, um FGFR2-Fusionen zu identifizieren.^5,9 Die Untersuchung auf Vorliegen von FGFR2-Fusionen sollte mit einem geeigneten diagnostischen Test erfolgen⁷
FGFR2-Fusionen werden mit einem breiten Spektrum an Fusionspartnern eingegangen.⁹
Um Patienten mit FGFR2-fusionspositivem Cholangiokarzinom (CCA) identifizieren zu können, ist es daher wichtig, einen geeigneten Assay auszuwählen, der:
- speziell FGFR2-Fusionen erkennen kann (die sich von FGFR2 Punktmutationen unterscheiden)^16,17
- FGFR2-Fusionen mit einem breiten Spektrum an bekannten und neuartigen Fusionspartnern erkennen kann^16,17
Die molekulare Diversität von CCA spricht für die Anwendung von DNA- oder RNA-basierten NGS-(Next-Generation Sequencing-) Assays als Standard für die Erkennung sowohl bekannter als auch neuartiger FGFR2-Fusionen oder -Rearrangements¹⁸

Überblick über FGFR2-Fusionen bei CCA

Sehen Sie sich das animierte Video an, um einen Überblick über FGFR2-Fusionen bei CCA zu erhalten und zu erfahren, wie sie die Tumorentstehung fördern.

Testmethoden für die Erkennung von FGFR2-Fusionen

Eine Reihe von Methoden mit unterschiedlicher Spezifität kann bei der Suche nach FGFR2-Fusionen zum Einsatz kommen⁷

Testmethode anklicken, um Vor- und Nachteile zu sehe

Am wenigsten geeignet^7,19–27

Am besten geeignet^7,19–27

Am wenigsten geeignet^7,19–27

Am besten geeignet^7,19–27

Die European Society for Medical Oncology (ESMO) empfiehlt die routinemäßige Anwendung von NGS zur Erkennung von FGFR2-Fusionen bei fortgeschrittenem CCA²⁸

Vorgeschlagener Algorithmus zur Einbindung von FGFR2-Fusionstests in den diagnostischen Arbeitsablauf

CCA, Cholangiokarzinom; FGFR2, Fibroblasten-Wachstumsfaktorrezeptor 2

Externe Qualitätssicherungsprogramme sind wesentlich, um präzise und zuverlässige Tests auf klinische Biomarker zu gewährleisten³¹

REFERENZEN: 1. Babina IS, Turner NC. Nat Rev Cancer. 2017;17:318–32. 2. Turner N, Grose R. Nat Rev Cancer. 2010;10:116–29. 3. Pandith AA, et al. Urol Oncol. 2013;31:398–406. 4. Gallo LH, et al. Cytokine Growth Factor Rev. 2015;26:425–49. 5. Jain A, et al. JCO Precis Oncol. 2018;2:1–12. 6. Fangda L, et al. Cytokine Growth Factor Rev. 2020;52:56–67. 7. DeLuca A, et al. Int J Mol Sci. 2020;21:6856. 8. Latysheva S, Babu M. Nucleic Acids Research. 2016;10:4487–50. 9. Lowery MA, et al. Clin Cancer Res. 2018;24:4154–61. 10. Shibata T, et al. Cancer Sci. 2018;109:1282–91. 11. Ross JS, et al. Oncologist. 2014;19:235–42. 12. Farshidfar F, et al. Cell Rep. 2017;18:2780–94. 13. Graham RP, et al. Hum Pathol. 2014;45:1630–8. 14. Moeini A, et al. Clin Cancer Res. 2015;22:291–300. 15. Touat M, et al. Clin Cancer Res. 2015;21:2684–94. 16. Silverman IM, et al. Cancer Discov. 2021;11:326–39. 17. Barr FG. Expert Rev Mol Diagn. 2016;16:921–3. 18. Abou-Alfa GK, et al. Lancet Oncol. 2020;21:671–84. 19. Malka D, et al. EMJ Oncol. 2020;8:82–94. 20. Peter M, et al. Lab Invest. 2001;91:905–12. 21. Arai Y, et al. Hepatology. 2014;59:1427–34. 22. Abel H, et al. J Mol Diagn. 2014;16:405–17. 23. Beadling C. J Mol Diagn. 2016;18:165–75. 24. Hu L, et al. Biomark Res. 2014;2:3. 25. Maruki Y, et al. J Gastroenterol. 2021;56:250–60. 26. Serratì S, et al. Onco Targets Ther. 2016;9:7355–65. 27. Jennings LJ, et al. J Mol Diagn. 2017;19:341–65. 28. Vogel A, et al. Ann Oncol. 2023;34:127–40. 29. Patel T. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2011;8:189–200. 30. Damodaran S, et al. Am Soc Clin Oncol Educ Book. 2015;e175–82. 31. Dufraing K, et al. Virchows Arch. 2021;478:553–65.

Immunhistochemie (IHC)^7,17

Vorteile	Nachteile
Kostengünstiges Verfahren Kann Fusionen erkennen, wenn Rearrangements zur Überexpression des fusionierten Proteins führen Kann abhängig von der Proteinlokalisierung Informationen über spezifische Fusionen liefern	Sehr niedrige Sensitivität bei der Identifizierung seltener Fusionen Viele IHC-Ansätze verwenden Antikörper, die FGFR2 vom Wildtyp nicht von Fusionsproteinen unterscheiden können Keine IHC-Methode hat ausreichend Sensitivität und Spezifität zur Erkennung von FGFR-Fusionen bewiesen

Reverse Transkriptase-Polymerasekettenreaktion (RT-PCR)^17,20,21

Vorteile	Nachteile
Hoch sensitiv Der Assay ist multiplexfähig: eine Reihe von Mutationen kann mit einer einzigen Testreaktion nachgewiesen werden Kann einfach an klinischen Formalin fixierten, Paraffin eingebetteten Proben vorgenommen werden	Die Methode ist auf FGFR2-Genfusionen mit bekannten Fusionspartnern beschränkt Beide Fusionspartner müssen bekannt sein; neuartige Fusionspartner werden nicht erkannt Für jede spezifische Fusionskombination müssen Testsonden entworfen werden Sensitiv für Kreuzkontamination im Zusammenhang mit der Übertragung von PCR-Produkten

Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH)^7,22-25

Vorteile	Nachteile
Kostengünstiges Verfahren Gut etablierte Methode mit breiter Verfügbarkeit in klinischen Labors Erfordert keine lebenden Zellen Kann einfach an klinischen Formalin fixierten, Paraffin eingebetteten Proben vorgenommen werden Break-Apart FISH-Sonden können unbekannte Fusionspartner identifizieren Relativ kurze Durchsatzzeit	Methode mit niedriger Auflösung Vorwiegend auf die Detektion von DNA beschränkt Komplexe Rearrangements sind normalerweise nicht leicht zu erkennen Intrachromosomale Rearrangements, die ca. 50 % der FGFR2-Fusionen beim intrahepatischen Cholangiokarzinom ausmachen, können zu falsch-negativen Ergebnissen führen Break-Apart FISH-Sonden können den Fusionspartner nicht identifizieren Arbeitsintensiv und erfordert erfahrene Pathologen

Vorteile

Nachteile

Kostengünstiges Verfahren
Gut etablierte Methode mit breiter Verfügbarkeit in klinischen Labors
Erfordert keine lebenden Zellen
Kann einfach an klinischen Formalin fixierten, Paraffin eingebetteten Proben vorgenommen werden
Break-Apart FISH-Sonden können unbekannte Fusionspartner identifizieren
Relativ kurze Durchsatzzeit

Methode mit niedriger Auflösung
Vorwiegend auf die Detektion von DNA beschränkt
Komplexe Rearrangements sind normalerweise nicht leicht zu erkennen
Intrachromosomale Rearrangements, die ca. 50 % der FGFR2-Fusionen beim intrahepatischen Cholangiokarzinom ausmachen, können zu falsch-negativen Ergebnissen führen
Break-Apart FISH-Sonden können den Fusionspartner nicht identifizieren
Arbeitsintensiv und erfordert erfahrene Pathologen

Next-generation sequencing (NGS)^{7,22,23,26,27}

Vorteile	Nachteile
In einer einzigen Probe werden zahlreiche Zielgene gleichzeitig analysiert Hohe Sensitivität und Spezifität Erkennt sowohl bekannte als auch neuartige Fusionen, unabhängig von Bruchstellen oder Fusionspartnern (abhängig von der Methode zur Vorbereitung der Genbibliothek) Kits für den Nachweis von Genfusionen sind kommerziell verfügbar RNA-basiert: Kann transkribierte In-frame-Genfusionen von Out-of-frame-Fusionen unterscheiden und vermeidet die Schwierigkeiten der Sequenzierung großer Intronregionen	Lange Durchsatzzeit Bei kleinen Probenzahlen nicht kosteneffektiv Erfordert Bioinformatik und geschultes Personal DNA-basiert: Die Detektion neuartiger Fusionen kann eingeschränkt sein, insbesondere wenn große Intronregionen betroffen sind RNA-basiert: Die Sensitivität hängt vom Expressionsgrad des neuartigen Fusionsgens ab; RNA ist weniger stabil als DNA

Vorteile

Nachteile

In einer einzigen Probe werden zahlreiche Zielgene gleichzeitig analysiert
Hohe Sensitivität und Spezifität
Erkennt sowohl bekannte als auch neuartige Fusionen, unabhängig von Bruchstellen oder Fusionspartnern (abhängig von der Methode zur Vorbereitung der Genbibliothek)
Kits für den Nachweis von Genfusionen sind kommerziell verfügbar
RNA-basiert: Kann transkribierte In-frame-Genfusionen von Out-of-frame-Fusionen unterscheiden und vermeidet die Schwierigkeiten der Sequenzierung großer Intronregionen

Lange Durchsatzzeit
Bei kleinen Probenzahlen nicht kosteneffektiv
Erfordert Bioinformatik und geschultes Personal
DNA-basiert: Die Detektion neuartiger Fusionen kann eingeschränkt sein, insbesondere wenn große Intronregionen betroffen sind
RNA-basiert: Die Sensitivität hängt vom Expressionsgrad des neuartigen Fusionsgens ab; RNA ist weniger stabil als DNA

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